在第六個全國科技工作者日來臨前夕，5月13日，2022年北京“最美科技工作者”名單揭曉。中國生物技術股份有限公司副總裁、首席科學家、研究員，全球首個新冠滅活疫苗的主要研發者之一張云濤當選。

本期首都科學講堂邀請到2022年北京“最美科技工作者”張云濤，講述新冠疫苗的研究歷程與使用效果。

主講嘉賓

張云濤

中國生物技術股份有限公司首席科學家、2022年北京“最美科技工作者”

疫苗是預防和控制傳染病最有效、最經濟的手段，是控制突發公共衛生事件的有效工具，是實現“健康中國2030”戰略的重要保障。新冠疫苗為減少新冠感染、降低重癥和死亡、實現傳染病防控做出了重要的貢獻。為何疫苗被稱為戰勝疫情的“殺手锏”？新冠病毒不斷變異，原有疫苗的有效性究竟如何？新的疫苗什么時候能廣泛使用？老年人為何要加強疫苗接種？

人類發展史也是一部疫苗史

人類發展史是一部與傳染病斗爭的歷史，也是一部疫苗史。從出生開始，生命、健康、疾病、瘟疫就是人類的永恒話題，鼠疫、瘧疾、流感、霍亂……每一次重大傳染病都是一場浩劫，直到疫苗出現，人類才掌握了與傳染病斗爭的主動權。2020年至今仍肆虐全球的新冠肺炎疫情，大家都深有體會。

接種牛痘是世界上最早采用的人工免疫方法。早在公元10世紀的唐宋時代，就已有接種人痘的記載，包括痘衣法、痘漿法、旱苗法、水苗法4種方法。中國古代痘術于17世紀逐漸傳向國外，首先傳向俄羅斯，再傳向中亞和土耳其，最后傳到英國。英國醫生愛德華·詹納在1796年根據經驗積累，將擠奶女工手上的牛痘膿皰液涂到8歲的詹姆士·菲普斯手臂上的劃痕中，證明了牛痘能夠預防天花。中國樸素的痘漿法上升到理論，形成免疫學的知識，從而誕生了人類有史以來的第一個疫苗——天花疫苗。自此以后，人類通過疫苗來對抗自然界各種病原體的攻擊。

疫苗是將細菌、病毒、立克次體等病原微生物及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或提取、基因表達等方法制成的用于預防、控制傳染病的生物制品。疫苗并不與病毒或者細菌直接戰斗，而是進入機體以后，刺激人的體液免疫系統產生保護性抗體或者細胞免疫，并產生免疫記憶，當機體再次被外來病原體感染時就可以起到保護作用，殺傷病原體。

疫苗按功能分類，有預防性疫苗和治療性疫苗，后者是近幾年發展起來的一個新方向。按抗原血清型分類，有單價疫苗和多價疫苗，小孩出生后接種的乙肝疫苗屬于單價疫苗，接種的五聯疫苗屬于多價疫苗。從免疫原的來源看，有減毒活疫苗，比如麻疹、風疹、腮腺炎、水痘疫苗；有滅活疫苗，比如脊髓灰質炎、乙肝、百白破疫苗乃至如今廣泛使用的新冠疫苗；有基因重組疫苗，比如預防宮頸癌的HPV疫苗；還有核酸疫苗和載體疫苗，比如已上市的新冠疫苗中的mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。按抗原組成，有單一疫苗和聯合疫苗。從我國疫苗使用的角度分類，有納入EPI（擴大免疫規劃）項目、國家支付的一類疫苗和公民自費自愿接種的二類疫苗。疫苗發展到今天，已經上市的品種不勝枚舉。其中，新冠疫苗是自有人類歷史以來使用量最大的疫苗，也是覆蓋全人群的疫苗。

疫苗在人類歷史上做出重大貢獻，在降低發病率、死亡率，提高人均壽命方面起到最主要的作用。消滅天花這一事件在人類歷史上與登月同輝，在此之前，有5億人因感染天花而死。1980年5月8日，第33屆世界衛生大會上通過《全球根除天花》聲明，原中國生物北京所所長章以浩代表中國在文件上簽字，中國根除天花的成就得到國際認證。白喉沒有得到控制的時候，發展中國家每年約產生100萬病例，其中有5-6萬死亡病例，現在白喉也基本上消除了。

脊髓灰質炎也被稱為小兒麻痹癥，中國在2000年宣布消除脊灰，進入無脊灰狀態。隨著乙肝疫苗的廣泛推廣和使用，中國摘掉了“全球最大的乙肝大國”帽子，5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率自2006年以來一直維持在0.2%-0.5%，遠遠低于全球1.4%水平。在疾病的消滅、消除、顯著減少、有效控制方面，疫苗發揮了巨大的作用。

中國的人均壽命大幅度提升，EPI項目的執行功不可沒。中國自1978年實行EPI項目，經歷了4苗防6病、5苗防7病、14苗防15病。小孩出生后必打的疫苗已實現全部國產、自給自足，確保了中國的公共衛生安全。

從仿制強國向原創性大國轉變

截止到目前，全球共上市了77種疫苗，可預防41種疾病。我國自產64種疫苗，其中戊肝疫苗、手足口（EV71）疫苗、埃博拉疫苗為全球首創。中國新冠疫苗的研發水平、產業水平，處于世界第一方陣。

2019年全球十大暢銷疫苗中，排名第一的是13價肺炎疫苗；排名第二的是4價、9價HPV疫苗，目前該品種還處在短暫的短缺市場狀態。中國有十幾家廠商、研發機構都在持續研發13價肺炎和4價、9價以及更多價次的HPV疫苗，再過兩三年，這些疫苗的需求就可以得到完全滿足。排名第三的是葛蘭素史克重組帶狀皰疹疫苗，上市兩三年迅速沖進全球十大品種，中國的研發團隊也在加緊研發，近五年之內，該品種也會上市。全球疫苗市場規模在2020年達到410億美元，2019年是325億美元，整體增長幅度以及復合增長率比較高，還處在一個旺盛的成長期。

目前全球在研疫苗品種以傳統預防性疫苗為主，逐步向治療性疫苗延伸。從研發技術上看，我們正處在第三階段到第四階段過渡時期。新冠疫苗的研發加速了三代疫苗技術的應用與成熟。

怎么看懂這么多技術路線疫苗？疫苗研發是否存在共性？我們認真分析了這些路線，并基于經驗提煉出五個步驟作為疫苗研發的路徑。

全世界任何一種疫苗的研發首先必須獲得免疫原。以新冠疫苗為例，滅活疫苗把全病毒滅活獲得免疫原?；蛑亟M疫苗取出新冠病毒外膜上的一部分S蛋白的基因，插到一個載體上，讓它在體外表達，生產出免疫原。腺病毒載體疫苗把目的基因片段取出來，插進一個活載體上，進入體內就可以在細胞中繁殖，產生腺病毒，里面就涵蓋了這一段的免疫原。mRNA疫苗把冠狀病毒S蛋白一部分的mRNA序列注射到體內，讓人體作為一個疫苗工廠自己產生免疫原，進而刺激機體產生抗體。減毒活疫苗是通過一些現代生物學手段，減弱具有廣泛傳播力、毒性強的毒株的毒性，使其能夠穩定地傳代，模擬自然感染的過程來防治疾病。所以不管是哪一種路線，第一步都是要有效地獲得免疫原。

動物體內評價是其中必不可少的一個環節，動物打了抗原后是否能夠產生相應的抗體？產生的抗體是不是能夠有效中和病毒的好抗體？好抗體怎么驗證？我們還要建立體外的動物模型，來評價抗體是否能夠有效地防止病毒發病或者導致感染。疫苗經過前四個步驟，都達到預期的情況下，我們會向藥監當局申請臨床許可。獲得臨床批件后，我們才能系統地開展疫苗的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究。

按全球規律，研發一種疫苗要花費10年至少10億美元。但是新冠疫苗的研發吸收了全世界已知應用的各項技術，在一年之內完成，創造了人類疫苗研發的奇跡。新冠疫苗加入全球疫苗市場，在預防新冠肺炎中發揮重大作用，使得整個生物制藥市場獲得了巨大的增長。中國疫苗產業規模在2020年達到595億元（含新冠疫苗共666億元），較2019年增幅達44%，預計2025年將達到1135億元市場規模。

中國有45家疫苗生產企業（有批簽發），可以生產60種以上的疫苗，年產能5-10億劑次（不含新冠），全球排名第一。在全球疫苗被四大巨頭壟斷（供應80%-90%的份額）的情況下，中國是世界上為數不多的能夠依靠自身能力解決免疫供應和疫苗接種的國家之一，但是我國在佐劑研究、細胞研究等個別技術上落后于國外，我國疫苗產業集中度不夠高，在疫苗上市品種與研發能力上仍與國外存在差距。

過去10年，由于海外人才大規?；貧w，中國本土人才培養大幅度增長，產業政策和資本市場支持，監管審批政策變化，中國生物制藥領域進入了一個輝煌時代，特別是“十四五”開始，我們站在了新時代、新起點上，正在從一個仿制強國向一個原創性大國轉變。在生物制藥領域，中國在國際上處于個別領跑、部分并跑、大部分跟跑的階段，其中疫苗是與國際差距最小的一個細分領域。我國新冠疫苗在全球首發上市，足以體現中國生物醫藥在世界所處的水平。

除了疫苗自身的科研發展、產業發展外，疫苗監管也特別重要。我國在疫苗監管的法制建設上走在了全球前列。2019年，我國通過了《中華人民共和國疫苗管理法》，以“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”四個“最嚴”為立法宗旨，是跟藥品法并行的“全球第一部單獨針對疫苗的綜合性法律”。

2021年，中國生物新冠疫苗加入世界衛生組織的“緊急使用清單”（EUL)，世界衛生組織專家不僅對我們的生產企業、研發企業做了系統的質量檢查，還對我國藥監體系做了疫苗NRA評估（疫苗國家監管體系評估）。EUL認證通過，說明中國的監管體系是非常完善的，中國的老百姓完全可以放心使用國產疫苗。

疫苗產業發展有何意義？疫苗是預防和控制傳染病最有效、最經濟的手段，是控制突發公共衛生事件的有效工具，是防止生物恐怖襲擊的最有效的手段，同時也是實現“健康中國2030”戰略的重要保障。這次應對百年一遇的新冠肺炎疫情，疫苗的作用就淋漓盡致地展現出來了。

為什么選擇滅活疫苗？

2020年初，新冠肺炎疫情的暴發和流行給中國的公共衛生安全、人民生命健康帶來極大的威脅和挑戰。面對緊急嚴峻的新冠疫情，急需研發出安全有效的新冠疫苗為疫情防控提供有力武器。

大家有多么重視新冠疫苗的研發呢？截至目前，全球有350多個團隊在研發新冠疫苗，150多個項目進入了臨床研究，多條技術路線并舉。全球集合現有的所有技術、財力、物力，包括政策和法規支持，來鼎力研發新冠疫苗，人類歷史上從未有過疫苗品種耗費如此大的人力與資源去研發，足以見得新冠肺炎疫情是人類有史以來面臨的最嚴重的公共衛生事件，關乎全人類的命運。

我國在新冠疫苗研發過程中系統布局了5條技術路線，有100多個團隊在研發，31項進入臨床研究，5項附條件上市，2項緊急使用，16項進入Ⅲ期臨床。2020年12月30日，中國生物新冠滅活疫苗獲批附條件上市，這是我國首個獲批上市的新冠疫苗，中國老百姓自此真正用上了自己的疫苗。2021年5月7日，中國生物北京所研發的新冠滅活疫苗首個被納入世界衛生組織緊急使用清單（EUL）。

總有人會問，滅活疫苗、重組疫苗、載體疫苗、mRNA疫苗……哪種疫苗好？從老百姓角度出發，安全性、有效性是最重要的因素。但是作為全球使用的公共衛生產品，疫苗分配要兼顧偏遠落后地區，從人類公平防護角度出發，可及性也非常重要。疫苗作為極其短缺的物資，沒有實現商業化，就會出現類似疫苗玻璃瓶供應不上的“卡脖子”問題，從而導致疫苗無法擴產，就不能惠及全人類。所以我們總結認為，安全性、有效性、可及性、商業化，才是解決人類公共衛生問題的四個關鍵方面。

綜合考慮四個關鍵方面，中國生物首先選擇了滅活疫苗。滅活疫苗在全球已經上市的幾十個品種中，是小孩、老百姓使用最廣泛的、最有效的疫苗。小孩出生后必須接種的脊髓灰質炎疫苗，也是滅活疫苗。我們認為在安全性上，滅活疫苗是最好的。

新冠滅活疫苗研發過程中，我們借助機器人、機械手臂來提升自動化生產線的水平，先進程度不亞于歐美發達國家的疫苗生物制品生產車間。但在這次滅活疫苗研發過程中，我們面臨一個巨大的問題——沒有以P3標準進行疫苗生產的車間。沒有標準怎么辦？我們自己制定標準，北京生物所用60天時間建成全國第一個大規模生產的P3高等級生物安全生產車間，這是一個巨大的創新。

同時我們的疫苗在質量控制、動物體內的免疫原性評價、安全性評價、保護性的攻毒試驗、動物模型的評價方面都做了系統工作。另外，我們也開展了系統的臨床研究。臨床I期開展人體中初步的安全性評價，臨床Ⅱ期開展進一步安全性評價并進行劑量和免疫程序探索，以確定產品的最終劑量和程序。臨床Ⅲ期開展進一步擴大的安全性和有效性的確證，并需要根據流行病學統計出來的數據，在更大規模的樣本中進行評價，對新的疫苗開展保護性臨床研究。

中國生物新冠疫苗研發面臨的最大障礙，就是去海外開展Ⅲ期保護性臨床研究，這給中國的科學家和研發團隊帶來巨大挑戰。

在歐美國家的封鎖下，選擇的國家非常有限，2020年下半年，我們最終在阿聯酋、埃及、巴林等10個國家和地區啟動了全球最大規模的新冠疫苗保護性臨床研究，有6.3萬人入組。這些國家的體系不完善，所以我們既要做臨床研究，還要幫助他們建立體系。在這樣的困境下，我們最終完成了Ⅲ期臨床研究，數據獲得了國際認可，也支撐了中國疫苗的整體上市。

2021年5月7日，世界衛生組織總干事譚德塞向全球宣布中國生物北京公司的新冠滅活疫苗獲得了EUL許可。獲得該認證的意義是什么？第一，將中國疫苗作為公共產品向全球提供。第二，我們從毒株分離到臨床研究，整個研究的技術標準、質量標準被認可，這是對中國疫苗人、對中國科學家、對中國疫苗產業的巨大肯定。

截至2022年4月，中國生物新冠疫苗已在全球121個國家、地區及國際組織獲批注冊上市或緊急使用，接種人群覆蓋196個國別，向國內外生產供應疫苗超過35億劑，這也是中國的生物制藥產業單個產品第一次如此大規模地占據國際市場，為全球新冠肺炎疫情的防控做出了重要貢獻。

為什么老年人也要接種疫苗？

全球目前使用的新冠疫苗，主要是滅活疫苗、重組疫苗、腺病毒載體疫苗以及mRNA疫苗。到今天為止，新冠疫苗在中國的接種量已經突破33億劑。同時，中國的疫苗已經被COVAX（新冠肺炎疫苗實施計劃）采購了1.7億劑。

新冠疫苗真實世界研究顯示，疫苗對防止新冠肺炎重癥和死亡作用顯著。中國生物新冠疫苗在上市之前，在阿聯酋的有效性數據是86.3%，對重癥的保護率是94%，對死亡的保護率是100%。中國藥監的審批比較嚴格，我們的有效性也達到了79.34%。

如今我們大力推廣老年人接種新冠疫苗，因為從全球新冠疾病發生譜來看，重癥和死亡主要集中在老年群體。我國香港的數據顯示，新冠死亡人數逾9000人，其中大多是老年人，而且90%都是沒有接種疫苗的老年人。所以老年人應該是接種疫苗最重點的人群之一。

那么新冠疫苗對于老年人的有效性如何呢？數據顯示，60歲以上人群完成全程免疫（完成加強針接種），重癥和死亡的保護有效性至少有90%。阿根廷有效性評價結果顯示，60歲以上人群，兩劑接種后預防新冠死亡的保護效力有84%。香港的新冠死亡病例中，74%沒有接種疫苗，14%僅接種一劑，11%僅接種兩劑，1%已接種加強針。已接種兩針或三針的老年人死亡率至少降低10倍，特別是80歲以上的人群，死亡率大幅度下降。因此，老年人越早接種疫苗，獲益越大。

我們也開展了針對特殊人群包括孕婦、高血壓人群、糖尿病人群、腫瘤患者、自身免疫缺陷疾病患者的臨床研究。研究結果顯示，在藥物可控的情況下，應接盡接、應種盡種對社會是有貢獻的。疫苗關系公共衛生安全，我們稱之為“群醫學”，也就是說個體安全，群體才能安全。所以擴大人群的接種，對提高疫苗的覆蓋率、保護率非常重要。

當我們以為疫苗使世界歸于正常，卻發現新冠病毒在不斷變異，帶給我們新的挑戰。從阿爾法、貝塔、德爾塔……再到目前在全球流行的奧密克戎變異毒株，新冠病毒通過感染部位、感染能力的改變以求和人類共存。這些變異對我們生活有什么影響？對藥物和疫苗有效性又有什么影響？

研究證明，對于變異的新冠病毒，主要的核酸診斷試劑仍然有效，然而疫苗的效力卻大幅度下降。針對奧密克戎變異毒株，全球85%的治療性單抗藥物都失效，原有疫苗效力降低約80%。即便如此，從目前獲得的數據看，原有疫苗在降低重癥和死亡率方面仍然是有效的。但我們應對奧密克戎，必須研發新的有效藥物和新的有效疫苗。

中國生物在國家藥監局的指導原則下，以改良性疫苗的思路來開展變異株疫苗的研發——原有生產工藝不變，主要針對奧密克戎變異病毒相關的毒種庫、病毒免疫原性、抗原含量、抗原特異性檢測等方面開展變異株疫苗研發工作。

去年12月9日，中國生物引進了香港大學的奧密克戎毒株進行滅活疫苗的研發。新疫苗的研發很快產出成果，今年4月13日，奧密克戎變異株滅活疫苗在中國香港獲批臨床；4月26日，獲國家藥監局批準臨床；4月29日，在阿聯酋獲批臨床。5月1日，在李蘭娟院士和鄭樹森院士團隊的帶領下，樹蘭（杭州）醫院開啟新冠奧株疫苗關于空白人群的臨床研究。

從目前獲得的數據看，奧株疫苗可誘導針對奧密克戎病毒的高水平中和抗體，同時對貝塔株、德爾塔株均可產生高水平中和抗體。對BA.1和BA.2變異株誘導的中和抗體相當，沒有明顯差異。因此可對BA.2、XE等新出現的變異株有效。奧株疫苗的接種對防止輕癥發病，防止隱性感染會明顯提升效果，所以接種是有必要的。